CB650R - це мотоцикл в стилі "нео-спорт-кафе", представлений на виставці EICMA (Міланська виставка) в листопаді 2018 року як нова модель 2019 року. Це була модель в стилі "нео-кафе", наступна за CB1000R, CB300R (CB250R) і CB125R, які були представлені в Мілані в попередньому році. 650-кубовий "голий" клас став зміною курсу в порівнянні з існуючою моделлю CB650F в стилі стріт-файтера. Зі зміною стилю та орієнтації змінилася і посадка водія: кермо змістилося на 13 мм вперед і на 8 мм нижче, а підніжка - на 3 мм назад і на 6 мм вище, ніж у CB650F (висота сидіння залишилася незмінною - 810 мм). Ця зміна положення чітко позначила перехід від Stofi до Café Sport. Двигун був встановлений по суті той самий - 649-кубовий чотиритактний рядний чотирициліндровий DOHC з рідинним охолодженням, що працював у рядному виконанні. Однак вихідні характеристики були змінені, щоб зробити його більш потужним. Однак максимальна потужність все ще обмежена 70 кВт. Це було зроблено для того, щоб мати в лінійці модель потужністю 35 кВт для власників ліцензії ЄС А2 (потужність стандартної моделі повинна бути нижче 70 кВт). Він мав допоміжне зчеплення та зчеплення з прослизаючим диском, контроль крутного моменту (трекшн-контроль), а всі фари були світлодіодними. У березні 2019 року він був запущений в Японії, а в жовтні 2020 року була анонсована модель 2021 року для Європи, яка зазнала незначних змін. Вона відповідала нормам Євро-5 і мала незначні зміни, включаючи використання нових передніх вилок, а також був доданий USB-порт живлення (тип C). Модель для Японії була анонсована в грудні, і було оголошено про її запуск в січні 2021 року; в лютому 2023 року вона відповідала японським нормам викидів 2020 року (8BL-RH03); в листопаді 2023 року вона зазнала ще однієї незначної зміни на ECIMA (Міланська виставка) і була злегка нахилена. Були змінені фари та інші елементи дизайну, а також встановлено кольоровий TFT-лічильник. Крім того, на додаток до стандартної 6-ступінчастої механічної коробки передач, тепер можна було вибрати Honda E-Clutch, яка автоматично керувала роботою зчеплення першої в світі (на той час) механічної коробки передач для мотоциклів, розробленої компанією Honda. E-Clutch не вимагала від водія торкатися важеля зчеплення при рушанні або зупинці, і зчеплення могло бути включене водієм в будь-який момент. Тим не менш, зчепленням можна було керувати довільно, і на відміну від DCT та автоматичних відцентрових зчеплень, "важіль зчеплення" був присутній і вимагав наявності посвідчення водія великого мотоцикла (не тільки AT).