Moto Guzzi V100 Mandello був спортивним туристом, представленим у 2022 модельному році. Характерний для Moto Guzzi вертикальний двигун (колінчастий вал спрямований до передньої і задньої частини шасі) мав робочий об'єм 1042 см3 і, незважаючи на головку DOHC, був більш компактним за конфігурацією, ніж двигун V85TT (853 см3) тієї ж епохи. Система змащення - мокрий піддон. Як це було характерно для нових моделей 2020-х років, були впроваджені різні електронні технології управління, зокрема, шестиосьовий інерційний вимірювальний блок (IMU). Особливістю стала перша в світі (на той час) адаптивна аеродинаміка на двоколісному транспортному засобі. Це означало, що висота аеродинамічного пристрою (дефлектора) поруч з паливним баком автоматично змінювалася відповідно до швидкості руху та обраного режиму їзди. V100 Mandello був доступний у стандартній та висококласній версіях "S", причому V100 Mandello S був оснащений напівактивною підвіскою, перемикачем швидкостей тощо. У червні 2023 року V100 Mandello S був випущений у співпраці з італійським військово-морським авіаційним корпусом. У співпраці з Військово-морськими ВПС Італії була запропонована обмежена серія "Aviazione Navale", а в листопаді 2024 року на виставці EICMA (Міланський автосалон) була представлена нова версія, що відповідає стандарту Євро 5+. Крім нової решітки радіатора, версія S була оснащена системою попередження про фронтальне зіткнення, системою інформування про сліпі зони та системою допомоги при зміні смуги руху. Спеціальна версія V100 Mandello зі змінними аеродинамічними пристроями (дефлекторами) також була доступна як спеціальне видання "Аеродинамічна труба", присвячене 70-річчю аеродинамічної труби Moto Guzzi.