DR-Z400S, випущений у квітні 2000 року, був моделлю подвійного призначення (позашляховиком) з двигуном об'ємом 398 куб.см. Позашляховики для внутрішнього ринку були в основному 250-кубові і менше, тому модель класу 400 кубів була рідкістю на момент її появи. Двигун, який мав більший робочий об'єм, ніж більшість позашляхових моделей для внутрішнього ринку Японії, був 4-тактним одноциліндровим DOHC 4-клапанним двигуном з рідинним охолодженням з високою потужністю 40 к.с. (29,4 кВт), аналогічним тому, що встановлювався на спортивних моделях. Це було пов'язано з тим, що паралельно розроблявся ендуро-гонщик DR-Z400, а DR-Z400S позиціонувався як його версія для доріг загального користування (або гонщик DR-Z400 був DR-Z400S без деталей безпеки і самозапуску). Рівень ефективності в деяких аспектах був орієнтований на конкуренцію. Це проявилося в магнієвій кришці головки блоку циліндрів і кришці зчеплення, використанні кованих поршнів, легкій і компактній конструкції масляного бака, вбудованого в раму. У 2004 році форма глушника була змінена з метою дотримання норм шуму. Остаточна версія була опублікована якраз напередодні вступу в дію нових норм щодо викидів з вересня 2008 року.